Con el creciente escepticismo y temor de parte de la población ante la vacuna para el COVID-19, nos preguntamos si hay otras rutas terapéuticas alternativas para prevenir esta temible infección.

Recientemente en nuestra clase de bioquímica, hemos estudiado las enzimas, sus mecanismos de acción y también, cómo pueden inhibirse. Permitiéndonos así, la oportunidad de investigar si la vacuna es la única opción o si es posible la inhibición de proteasas en las células huésped para que aquellos que no se quieran poner la vacuna, tengan otras opciones de prevención.
Pero, ¿a qué nos referimos con inhibir las proteasas?

Se sabe que el SARS-CoV-2 tiene una membrana de glicoproteínas donde se destaca la proteína S. Esta proteína es clave para el desencadenamiento de este proceso viral en nuestras células. Cuando el virus entra al cuerpo humano, es esta proteína la que se une al receptor ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2) de las células huésped. La unión entrelaproteínaSyelreceptorACE-2 marca el punto de destino del virus en el organismo, pero es la activación de la proteína S lo que abre las puertas de la célula al virus (1). ¿Y quién activa a esta proteína? ¡Pues nada más y menos que por enzimas! La activación de la proteína S está mediada por las enzimas furina y TMPRSS2 (2), que son de clasificación proteasas, o también llamadas enzimas proteolíticas.

Estas son capaces de hidrolizar enlaces peptídicos en proteínas (3). Entonces, la proteína S del SARS-CoV-2 contiene tres sitios de ruptura que las proteasas humanas huéspedes procesan y así es que el virus tiene entrada a nuestras células (4). Así que, esta proteína tiene 2 dominios: S1, responsable de la unión al receptor y S2, responsable de la fusión de ambas membranas (5).

Además, esta proteína posee una inserción peculiar de cuatro aminoácidos (Ser-Pro-Arg -Arg-Ala-Arg689), que se ha identificado como un sitio de corte adicional para la especificidad de la actividad de la furina, lo que refuerza la idea de que esta enzima tiene una relevancia dominante en la infección viral del COVID-19 (6).

A luz de toda esta información, se levanta esta interrogante: ¿y si inhibimos la acción de ruptura de estas enzimas para impedir la infección viral? Sea dirigiéndose al sitio activo, como interfiriendo con la estabilidad de la estructura del proteosoma, es posible interferir con la actividad en la entrada del SARS-CoV-2. Se pueden mencionar a inhibidores como Umifenovir, un antiviral inhibidor del sitio activo; Camostat, Nafamostat y lopinavir/ritonavir, inhibidores de proteasa (los primeros dos, específicamente de TMPRSS2); y, Cloroquina e Hidroxicloroquina, pues tienen la capacidad de elevar el pH endosómico e inhibir la replicación viral (7). Además, se ha pensado en utilizar inhibidores que no fueron diseñados precisamente para el sitio activo de SARS-CoV-2, pero pueden funcionar como tal. Sin embargo, se amerita una evaluación farmacocinética y la realización de estudios para definir la dosis óptima para la COVID-19.

Pues, a pesar de su gran potencial, hacen falta ensayos clínicos para demostrar la efectividad de estos inhibidores en SARS-CoV-2 (7).
Por otro lado, a finales del 2020 e inicios del 2021, respectivamente, se aprobaron las vacunas Pfizer y Oxford-AstraZeneca, entre otras (8)(9). Ambas funcionan de maneras distintas. Pfizer es una vacuna ARN, significando que se inyecta una parte del ARN del virus SARS-CoV-2 de manera que el sistema inmunológico del individuo produce anticuerpos y activa células T para destruir las células infectadas (10).

En el caso de la Oxford-AstraZeneca, se agregó el gen de la proteína S en un adenovirus, de manera que este se replique dentro del individuo y no el ADN del adenovirus (pues aunque ingresa a las células no puede replicarse dentro de ellas). El ARNm formado sale del núcleo, la célula produce proteínas S y las ensambla en la superficie permitiendo al sistema inmunológico reconocerlas y reaccionar con más fuerza (11). Pero, independientemente del mecanismo de acción de estas vacunas y su 90% de efectividad (10), el escepticismo hacia las vacunas del COVID-19 ha surgido a causa de la rapidez de elaboración de la misma (12).

Todos conocemos a alguien, ya sea familiar o amigo, que no se quiera poner la vacuna. Y todos, sin excepción, queremos de una vez por todas volver a ver un mundo sin mascarillas. Por eso, exhortamos a la comunidad médica a realizar ensayos clínicos con la inhibición de proteasas para prevenir la infección por COVID-19, no solo por el miedo en la población, sino para acelerar el proceso de inmunización contra este virus que ha causado tanto dolor en la vida de todos.

Referencias
1. Tolosa A. Coronavirus SARS-CoV-2: estructura, mecanismo de infección y células afectadas [Internet]. Genotipia. 2020 [cited 14 April 2021]. Available from: https://genotipia.com/genetica_medica_news/coronavirus-estructura-infeccion-celula/
2. Gioia, M., Ciaccio, C., Calligari, P., De Simone, G., Sbardella, D., Tundo, G., Fasciglione, G. F., Di Masi, A., Di Pierro, D., Bocedi, A., Ascenzi, P., & Coletta, M. (2020). Role of proteolytic enzymes in the COVID-19 infection and promising therapeutic approaches. Biochemical pharmacology, 182, 114225. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114225
3. Mótyán, J. A., Tóth, F., & Tőzsér, J. (2013). Research applications of proteolytic enzymes in molecular biology. Biomolecules, 3(4), 923–942. https://doi.org/10.3390/biom3040923
4. Inhibir dos proteasas de células huésped podría ayudar a prevenir el COVID-19 – El médico interactivo [Internet]. El médico interactivo. 2020 [cited 13 April 2021]. Available from: https://elmedicointeractivo.com/inhibir-dos-proteasas-de-celulas-huesped-podria-ayud ar-a-prevenir-el-covid-19/
5. Gioia, M., Ciaccio, C., calligari, P., De Simone, G., sbardella, D., tundo, G., … Coletta, M. (2020). Role of Proteolytic Enzymes In the Covid-19 Infection And Promising Therapeutic Approaches. Biochemical Pharmacology, 114225. doi:10.1016/j.bcp.2020.114225
6. Coutard, B., Valle, C., de Lamballerie, X., Canard, B., Seidah, N. G., & Decroly, E. (2020). The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral research, 176, 104742. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742
7. Gómez Tejeda Jairo Jesús, Dieguez Guach Ronny Alejandro, Pérez Abreu Manuel Ramón. Therapeutic alternatives for the management of COVID-19. Rev haban cienc méd [Internet]. 2020 [citado 2021 Abr 16] ; 19( Suppl 1 ): e3328. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1729-519X2020000400004&l ng=es. Epub 10-Jun-2020.
8. Preguntas frecuentes sobre las vacunas contra el COVID-19 y los ensayos clínicos [Internet]. Unidosus.org. 2021 [cited 15 April 2021]. Available from: https://www.unidosus.org/issues/health/articles/coronavirus-covid-19-vaccine-span

9. La OMS aprueba la vacuna de Oxford AstraZeneca para su uso de emergencia contra el COVID-19 [Internet]. Noticias ONU. 2021 [cited 15 April 2021]. Available from: https://news.un.org/es/story/2021/02/1488102
10. Reino Unido se convierte en el primer país del mundo en aprobar la vacuna de Pfizer/BioNTech contra el coronavirus – BBC News Mundo [Internet]. BBC News
Mundo. 2021 [cited 15 April 2021]. Available from: https://www.bbc.com/mundo/noticias-55159654
11. Corum J, Zimmer C. How the Oxford-AstraZeneca Vaccine Works [Internet]. Nytimes.com. 2021 [cited 15 April 2021]. Available from: https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccin e.html
12. Lazarus J, Picchio C, Ratzan S. El escepticismo ante las vacunas: un reto en la era de la covid-19 [Internet]. The Conversation. 2020 [cited 15 April 2021]. Available from: https://theconversation.com/el-escepticismo-ante-las-vacunas-un-reto-en-la-era-de-la- covid-19-150876

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