Los investigadores de la Cleveland Clinic han descubierto un mecanismo clave utilizado por el virus herpes asociado con el sarcoma de Kaposi (KSHV), también conocido como herpesvirus humano 8 (HHV8), para inducir el cáncer. La investigación apunta a nuevas opciones de tratamiento efectivas para los cánceres asociados con el KSHV, incluyendo el sarcoma de Kaposi, el linfoma de efusión primaria y la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada con el HHV8.
“Nuestros hallazgos tienen implicaciones significativas: los virus causan entre el 10% y el 20% de los cánceres en todo el mundo, un número que aumenta constantemente a medida que se hacen nuevos descubrimientos. Tratar los cánceres inducidos por virus con terapias estándar contra el cáncer puede ayudar a reducir los tumores que ya están presentes, pero no soluciona el problema subyacente del virus”, dijo Jun Zhao, Ph.D., del Centro de Investigación e Innovación de la Cleveland Clinic en Florida.
“Comprender cómo los patógenos transforman una célula sana en una célula cancerosa descubre vulnerabilidades explotables que nos permite crear y reutilizar medicamentos existentes que pueden tratar eficazmente las malignidades asociadas con virus”.
El estudio de Nature Communications, dirigido por el doctor Zhao, revela que el KSHV manipula dos enzimas humanas llamadas CDK6 y CAD para remodelar la forma en que las células humanas producen nuevos nucleótidos, los bloques de construcción de ADN y ARN, y procesan la glucosa. Los cambios en cómo crecen las células infectadas y cómo persiste el KSHV ponen a las células en un riesgo mucho mayor de formar tumores y juegan un papel crucial en la causa del cáncer.
El equipo mostró que el virus activa una vía específica que impulsa el metabolismo y la proliferación celular. La inhibición de este proceso con medicamentos contra el cáncer de mama aprobados por la FDA redujo la replicación del KSHV, bloqueó la progresión del linfoma y redujo el tamaño de los tumores existentes en modelos preclínicos.
Al igual que otros herpesvirus, el KSHV a menudo no tiene síntomas inicialmente y permanece en el cuerpo después de la infección primaria.
El virus permanece latente, suprimido por el sistema inmunológico. Sin embargo, el KSHV puede reactivarse cuando la inmunidad está debilitada, como en personas mayores, aquellos con VIH/SIDA y receptores de trasplantes. En estos grupos de alto riesgo, el virus ahora activo puede desencadenar cánceres agresivos.
Los cánceres inducidos por el KSHV son de acción rápida, agresivos y difíciles de tratar. Se estima que aproximadamente el 10% de las personas en América del Norte y Europa del Norte tienen KSHV, pero esto varía en todo el mundo. Se estima que más del 50% de las personas en partes del norte de África tienen el virus. Los expertos estiman que estas tasas son más altas, ya que el KSHV a menudo no se diagnostica debido a la falta de síntomas. Estos hallazgos tienen implicaciones que van más allá del KSHV; los investigadores pueden aplicar el conocimiento sobre el KSHV a otros virus asociados con el cáncer que podrían usar el mismo proceso para causar cáncer.
Para comprender los procesos metabólicos de las células para descubrir las vulnerabilidades del virus, el Dr. Zhao colaboró con Michaela Gack, Ph.D., directora Científica del Centro de Investigación e Innovación de Florida.
Las células cancerosas que se replican rápidamente reprograman el metabolismo para alimentar el crecimiento. Mientras tanto, la mayoría de los virus no pueden producir energía o moléculas necesarias por sí mismos, por lo que dependen de las células humanas para hacer el trabajo por ellos. El equipo descubrió que el virus se apodera de la proteína huésped CDK6 y CAD, haciendo que las células infectadas produzcan metabolitos adicionales, lo que permite una replicación más rápida del virus y una proliferación descontrolada de las células.
El equipo de investigación trató modelos preclínicos con un medicamento que bloquea CDK6, Palbociclib, un medicamento contra el cáncer de mama aprobado por la FDA, así como un compuesto que apunta a CAD. Observaron disminuciones significativas en el tamaño del tumor y aumentos en las tasas de supervivencia del cáncer: la mayoría de los tumores prácticamente desaparecieron después de aproximadamente un mes de tratamiento, y los tumores restantes disminuyeron alrededor del 80%. La supervivencia aumentó al 100% para líneas celulares de linfoma seleccionadas.
El Dr. Zhao y su equipo están trabajando para comprender mejor las conexiones entre el KSHV, la vía CDK6/CAD y la formación del cáncer. Con el conocimiento que obtengan, planean implementar y refinar sus combinaciones de medicamentos experimentales para ensayos clínicos.
“El metabolismo celular podría ser secuestrado tanto por virus como por cánceres para la patogénesis”, dijo el Dr. Zhao. “Al investigar estos mecanismos de reprogramación metabólica, nuestro objetivo es encontrar el talón de Aquiles de los virus que causan cáncer y los cánceres no virales. Estoy emocionado de ver qué depara el futuro de este trabajo.