Después de que la proteína tau se sintetiza en la célula, sufre modificaciones químicas que influyen en su función. Se ha considerado que la tau fosforilada, una forma modificada de esta proteína, desempeña un papel principal en la formación de agregados de tau en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.
Sin embargo, estudios recientes sugerirFuente de confianzaque las tauopatías también pueden implicar formas más cortas o truncadas de la proteína tau. Una clase de enzimas llamadas caspasas pueden cortar o escindir la proteína tau de longitud completa en fragmentos truncados de diferentes tamaños, que luego pueden formar agregados de tau.
Por ejemplo, la forma activada de la enzima caspasa-6 escinde la proteína tau en un sitio llamado D421 (aminoácido 421 en la secuencia de la proteína) para crear un fragmento conocido por formar agregados.
Aunque un aumento en los niveles de caspasa-6 activada en las células cerebrales se asocia con la progresión de la EA, se desconoce si también ocurre un aumento similar en otras tauopatías.
Además, los estudios sugieren que la caspasa-6 escinde la proteína tau en D402 y D13. Hay alguna evidencia que sugiere que estos fragmentos están presentes en los agregados de tau en la EA y pueden contribuir a la progresión de la enfermedad.
En el presente estudio, los autores evaluaron más a fondo el papel de los fragmentos tau D402 y D13 en la EA y otras tauopatías.
Comparación entre tauopatías
Para examinar la presencia de estos fragmentos truncados de tau en varias tauopatías, los investigadores utilizaron muestras de cerebro post mortem de individuos con tauopatías AD, PiD y 4R (CBD, PSP y AGD).
Los investigadores utilizaron una técnica llamada tinción de inmunofluorescencia para detectar y visualizar microscópicamente la expresión de caspasa-6, tau fosforilada y los fragmentos de tau truncados D402 y D13 en las células cerebrales. Descubrieron que la cantidad de células cerebrales que expresaban caspasa-6 activada y los fragmentos tau truncados era considerablemente mayor en la EA y la PiD que en las tauopatías 4R, como la PSP y la CBD.
En particular, estos fragmentos tau truncados pueden detectarse en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, estas proteínas tau truncadas podrían servir como biomarcadores para el diagnóstico de EA y PiD y ayudar a distinguir a las personas con EA y enfermedad de Pick de aquellas con tauopatías 4R.
Aunque los niveles de tau fosforilada difirieron entre la DA y otras tauopatías, la magnitud de las diferencias en los niveles de tau truncada fue más profunda. En otras palabras, el presente estudio sugiere que los fragmentos truncados de tau podrían servir como biomarcadores más sensibles que la tau fosforilada.
Medical News Today habló con la coautora del estudio, la Dra. Michelle Arkin , profesora de química farmacéutica en la Universidad de California en San Francisco (UCSF).
“Este es el primer estudio que demuestra cuantitativamente que mientras que la fosforilación está asociada con todas las tauopatías, los fragmentos truncados de tau que detectamos solo se observaron en PiD y AD”, dijo el Dr. Arkin. «Por lo tanto, el truncamiento podría proporcionar nuevos diagnósticos para AD y PiD frente a otras tauopatías».
Relación con tau fosforilada
Los investigadores encontraron que aproximadamente la mitad de las células cerebrales expresaban tanto los fragmentos truncados de tau como la tau fosforilada en los cerebros de los pacientes con EA y PiD. El resto de las células fueron positivas para fragmentos de tau truncados pero no para tau fosforilada.
Contrariamente a la opinión de que la tau fosforilada desempeña un papel predominante en la formación de agregados en la EA, estos resultados sugieren que los fragmentos truncados de tau podrían contribuir de forma independiente al desarrollo de la EA y la PiD. Por tanto, fármacos que pudieran impedir la síntesis de estos fragmentos tau, como los inhibidores de la caspasa-6, podrían ser necesarios para el tratamiento de estas enfermedades neurodegenerativas.
La coautora del estudio, la Dra. Lea Grinberg , neuropatóloga de la UCSF, proporcionó a MNT la siguiente explicación de los hallazgos del estudio:
“[Nuestros resultados sugieren] que cuando medimos la tau fosforilada como indicador de la patología de la tau en la EA, nos estamos perdiendo casi la mitad de la historia. Falta mucho en cualquier medida in vivo que use tau fosforilada solo para monitorear la EA (progresión y resultados de ensayos clínicos). Además, no estamos detectando bien qué clase de neuronas son las más vulnerables, por lo que no podemos crear las estrategias adecuadas para protegerlas. Es importante destacar que los inhibidores de caspasa-6 están disponibles y el trabajo experimental muestra que la inhibición de la activación de caspasa 6 disminuye la patología tau. Por lo tanto, los inhibidores de la caspasa-6 podrían ser una terapia eficaz para la EA”.
