Investigadores de Mayo Clinic encontraron una razón importante por la cual algunos pacientes con cáncer presentan recurrencia después de recibir la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, conocida como terapia CAR-T. Con el tiempo, estas células inmunes modificadas envejecen y pierden su capacidad para combatir el cáncer.
Publicado en la revista Molecular Cancer, el estudio identifica este proceso de envejecimiento, conocido como senescencia, como un mecanismo de falla de las células CAR-T previamente no reconocido.
Los investigadores también demostraron que la senescencia está influenciada por la forma en que se diseñan las células CAR-T. Ciertas características intracelulares como la forma en que la célula está programada para reconocer el cáncer y la intensidad de su activación pueden sobrecargar las células. Los investigadores descubrieron que si la señal de activación es demasiado intensa o prolongada, puede llevar a las células CAR-T a un envejecimiento prematuro.
Este descubrimiento puede contribuir a la mejora de las terapias CAR-T de nueva generación, haciéndolas más duraderas y efectivas en diferentes tipos de cáncer.
«Este es uno de los descubrimientos más relevantes desde el punto de vista clínico que hemos hecho, ya que no solo aclara la causa de la recurrencia, sino que también nos ofrece un objetivo biológico que puede ayudar a prevenirla,» dice el Dr. Saad Kenderian, Licenciado en Cirugía, investigador principal y hematólogo de Mayo Clinic.
La terapia CAR-T reprograma las propias células inmunitarias del paciente para que reconozcan y destruyan el cáncer. Ha proporcionado remisiones a largo plazo a los pacientes, incluidos aquellos con enfermedades agresivas o resistentes al tratamiento. Sin embargo, muchos pacientes terminan presentando recurrencias, y las causas de todo eso aún son poco conocidas.
Modelización del estrés de las células CAR-T a lo largo del tiempo
Para comprender por qué la terapia CAR-T podría no funcionar, el equipo de Mayo Clinic desarrolló un nuevo modelo de laboratorio que simula el estrés biológico a largo plazo, ofreciendo una visión más clara de cómo se comportan las células modificadas después de la infusión. Con el tiempo, algunas células CAR-T perdieron la capacidad de multiplicarse y combatir el cáncer, mostrando signos típicos de senescencia, incluidas alteraciones genéticas específicas.
Los investigadores descubrieron que la senescencia se producía con mayor frecuencia en células CAR-T diseñadas con una característica de señalización conocida como 4-1BB, que influye en cómo las células responden al cáncer. Por otro lado, las células diseñadas con un dominio alternativo, llamado CD28, se vieron menos afectadas por el envejecimiento. Estas células, a su vez, se activan más rápido y persisten por menos tiempo, lo que reduce el estrés acumulado que conduce a la senescencia. Los resultados se confirmaron en varios modelos de laboratorio y se validaron en muestras de pacientes.
Diseño de células CAR-T para una mayor durabilidad
Este descubrimiento fue impulsado, en parte, por el trabajo del Ph. D. Ismail Can, quien ayudó a liderar el análisis molecular que dio lugar a este hallazgo.
«Los esfuerzos por desarrollar una terapia de células CAR-T significativamente más duradera probablemente fracasarán si no se comprende plenamente por qué estas células a veces fallan. Este estudio representa un paso importante en la comprensión de estas fallas,» dice el Dr. Can, autor principal del estudio e investigador sénior en el Laboratorio de Ingeniería de Células T de Mayo Clinic. «Al identificar los desencadenantes moleculares iniciales de la senescencia, podemos comenzar a perfeccionar el diseño de las células CAR-T para eventualmente mejorar su función a largo plazo y reducir las recurrencias.»
Los descubrimientos apuntan en una nueva dirección para investigaciones sobre CAR-T, con posibles implicaciones no solo para los cánceres de sangre, sino también para la expansión de la terapia celular en tumores sólidos.
El estudio se basa en los esfuerzos más amplios del Dr. Kenderian para identificar mecanismos de resistencia y diseñar inmunoterapias más duraderas y personalizadas. La investigación fue apoyada, en parte, por el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, los Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, el Estado de Minnesota y los benefactores Georgia y Michael Michelson. Revise el estudio para obtener una lista completa de autores, divulgaciones e información de financiación.